【COF水凝胶】葡萄糖响应型Zn-卟啉COF粘附水凝胶具有双活性位点和GOX类活性，加速伤口愈合

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摘要：
安徽医科大学文继月&Danyou Hu、张贵阳老师等报道的本篇文章（Adv. Healthcare Mater. 2025, 2404076）中介绍了一种新型的葡萄糖响应型Zn(II)-卟啉共价有机框架(COF)粘附水凝胶，该水凝胶具有双活性位点和类似葡萄糖氧化酶(GOX)的活性，能有效降低局部组织的血糖水平，并在糖尿病患者高血糖的血液中环境中改善血管生成、清除活性氧(ROS)和光热抗菌能力，从而有效控制感染并促进伤口愈合。具体来说，该COF内置双活性位点（即二硫键或二硒键），可被ROS切割，释放出具有抗菌和组织修复特性的Zn(II)离子。此外，Zn(II)-卟啉COF展现出GOX样活性，催化葡萄糖转化为非糖代谢物。这种葡萄糖响应型Zn(II)释放和GOX样活性的协同作用有效恢复了组织氧化还原平衡，并改善了伤口微环境，为糖尿病伤口的诊断和治疗提供了一种有前景的策略。

研究背景：
1) 糖尿病患者的伤口愈合是一个重大挑战，因为高血糖环境会促进晚期糖基化终产品(AGEs)的形成，增加细胞凋亡，抑制成纤维细胞增殖，并抑制生长因子的分泌，从而延迟组织修复。
2) 已有研究通过光热治疗(PTT)利用光热剂将近红外辐射转化为热能，展现出治疗糖尿病伤口的潜力，但提高PTT治疗效果的有效方法尚不明确。
3) 作者开发了两种Zn(II)配位卟啉COF水凝胶，不仅具有光热抗菌效果和ROS清除能力，还具有GOX样活性，有助于降低局部血糖水平，减少AGEs的产生，抑制金属蛋白酶MMP-9活性，并促进角质细胞的增殖和迁移。

实验部分：
1. 合成Zn(II)-卟啉COF水凝胶：
   1) 将5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉和4,4'-二硫代二苯甲醛按照一定比例加入到1,4-二氧六环和均三甲苯的混合溶剂中，加入6M乙酸，经过三次冷冻泵抽循环后，将混合物加热至120°C反应3天，得到S-S COF。
   2) 将S-S COF与C6H10O6Zn·2H2O的乙醇溶液混合，回流过夜，得到S-S COFZn。
   3) 类似地，通过将4,4'-二硒代二苯甲醛替换4,4'-二硫代二苯甲醛，合成Se-Se COFZn。
2. 制备COFZn@HPTA水凝胶：
   1) 将TA溶解在Tris-HCl缓冲液中，加入等量的COFZn纳米颗粒，搅拌12小时，通过离心得到Zn2+-COF@TA。
   2) 将TA与HA-PBA混合，形成动态硼酸酯键合的水凝胶网络，即COFZn@HPTA。
3. 葡萄糖响应性测试：
   1) 将不同浓度的COFZn与糖尿病患者血清共培养24小时，测量血清中的葡萄糖含量和其他相关指标。
4. 抗菌性能测试：
   1) 将COFZn@HPTA水凝胶与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的悬浮液共培养，并在808 nm近红外激光照射下评估抗菌效果。
5. 生物相容性测试：
   1) 将COFZn@HPTA水凝胶注射到正常小鼠体内，评估其生物相容性，并对主要器官进行H&E染色分析。

分析测试：
1. 粒径和ζ电位测试：使用Zeta PALS（Brookhaven Instruments）测量纳米颗粒的粒径和ζ电位。
2. 紫外-可见吸收光谱：使用Lambda 365（PerkinElmer）测量吸收光谱。
3. 透射电子显微镜（TEM）：使用JEOL JEM-101（东京，日本）获取TEM图像。
4. 粉末X射线衍射（PXRD）：分析COFZn的晶体结构，S-S COFZn在3.6°处显示尖锐峰，Se-Se COFZn在3.92°处显示强峰。
5. 13C固态核磁共振（NMR）：分析COFZn的化学结构，S-S COFZn的芳香碳信号在130-160 ppm之间。
6. 氮气吸附-脱附等温线：在77 K下测量，Se-Se COFZn显示典型的IV型等温线，孔径分布中心在3.7 nm。
7. X射线光电子能谱（XPS）：分析Zn离子的化学价态，Zn 2p3/2和Zn 2p1/2的结合能分别为1021.1和1044.1 eV。
8. 流式细胞仪分析：使用BD FACSCelesta 3激光12色流式细胞仪分析不同浓度COFZn对活性氧的清除能力。
9. 热成像分析：使用Lago/Lago X冷光荧光X射线小动物成像系统进行热成像分析。
10. 组织切片成像分析：使用3D HISTECH平台进行组织切片的成像分析。
11. 基因表达分析：通过RNA测序分析COFZn@HPTA水凝胶对糖尿病伤口组织基因表达的影响，特别是P13K/AKT、IL-17、NF-κB和Wnt信号通路。

具体数值结果：
1. 粒径和ζ电位：S-S COFZn和Se-Se COFZn的平均粒径约为50-60纳米，ζ电位均为负值，表明纳米颗粒表面带有负电荷。
2. PXRD：S-S COFZn在3.6°处的尖锐峰强度为1600 cps，Se-Se COFZn在3.92°处的强峰强度为1800 cps。
3. 氮气吸附-脱附等温线：Se-Se COFZn的比表面积为450 m²/g，孔容为0.35 cm³/g。
4. XPS分析：Zn 2p3/2的结合能为1021.1 eV，Zn 2p1/2的结合能为1044.1 eV。
5. 基因表达分析：Se-Se COFZn@HPTA处理组中，与炎症相关的NF-κB信号通路基因表达下调了约50%，而与伤口愈合相关的Wnt信号通路基因表达上调了约30%。

总结：
本文成功合成了具有所需形态、尺寸和Zn2+配位的S─S COFZn和Se─Se COFZn，并展示了其在降低血糖水平、改善抗氧化防御、减少炎症和促进糖尿病伤口愈合方面的潜力。通过葡萄糖响应型Zn(II)释放和GOX样活性的协同作用，COFZn@HPTA水凝胶为糖尿病伤口治疗提供了一种新的有效策略。

展望：
本文的研究成果为糖尿病伤口治疗领域提供了新的思路和方法。未来的研究可以进一步探索COFZn@HPTA水凝胶在不同类型糖尿病伤口中的应用效果，以及其长期治疗效果和安全性。此外，可以研究通过改变COF的结构和功能化基团来优化水凝胶的性能，以适应更广泛的临床需求。

Glucose-Responsive Zn(II)-Porphyrin COF Adhesive Hydrogels With Dual-Active Sites and GOX-Like Activity for Accelerated Wound Healing
文章作者：Jin Wu, Tao Meng, Xiaoqian Zhang, Songtao Tang, Lei Liu, Jing Xue, Xiaohui Liu, Junjun Wang, Jiyue Wen,* Danyou Hu,* and Guiyang Zhang*
DOI：https://doi.org/10.1002/adhm.202404076
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202404076

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